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肝病藥物熊去氧膽酸“終結”新冠?專家稱尚無大規模臨床證據支撐

澎湃新聞記者 曹年潤
2022-12-08 19:28
來源:澎湃新聞
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·熊去氧膽酸可能可以用于預防新冠的結論還只是在實驗室產生的結果,是否真正有效還不一定。研究團隊目前只進行了非常小規模的8例患者的人體試驗。如果要應用于臨床,還需要更多人體試驗的數據,需要做隨機、雙盲的試驗。

“這個研究挺有意思的,發現了一種藥物在一個新的領域的用法??茖W家的創意和研究思路都很好,但熊去氧膽酸預防新冠之路是否能進一步走下去,我持比較謹慎的態度?!?2月8日,復旦大學附屬中山醫院肝外科主任醫師楊欣榮對澎湃科技記者說。

當地時間2022 年 12 月 6 日,英國劍橋大學Fotios Sampaziotis等人在《自然》(Nature)雜志發表了題為“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”的研究論文。研究結果顯示,一種用于治療一類肝病的現有藥物——熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid, UDCA),可以關閉新冠病毒進入人體的“大門”——ACE2受體,從而預防COVID-19,并具有預防新冠病毒的未來新變種以及可能出現的其他冠狀病毒的潛力。

關閉新冠病毒進入人體的通道

已有研究表明,新冠病毒主要通過其表面刺突蛋白與人體細胞上的血管緊張素轉化酶2(ACE2)受體結合實現感染。刺突蛋白是新冠病毒識別宿主細胞的蛋白,也是人體免疫系統的主要攻擊目標,ACE2是新冠病毒的主要進入受體。

為了研究ACE2的功能以及它如何影響病毒感染,劍橋大學團隊使用人類細胞在實驗室中創建了類器官(一種體外生長的、部分與人體器官具有相同功能的3D組織結構),來模擬不同的器官。通過類器官實驗,劍橋大學團隊偶然發現阻斷一種名為法尼醇X受體(FXR)的膽酸敏感蛋白,減少了細胞表面ACE2的量。FXR在肝臟中大量存在,也存在于身體的其他部位。

隨后,劍橋大學團隊用一種名為熊去氧膽酸(UDCA)的藥物處理類器官,發現它可以阻斷FXR5并用于治療一些肝臟疾病。UDCA降低了人肺、腸和肝類器官模型中細胞的ACE2水平,減少了SARS-CoV-2感染。

接下來,為了在活體動物中證實以上發現,劍橋大學團隊將UDCA用于倉鼠。研究發現,用熊去氧膽酸治療的倉鼠得到了保護,免受當時出現的新變種Delta的侵害。

下一步,為了驗證熊去氧膽酸是否對暴露于新冠病毒的人類肺部有效,劍橋大學團隊取了一對不適合移植的捐贈肺,用呼吸機讓它們在體外呼吸,并用泵讓類似血液的液體在肺中循環,以保持器官的功能,同時可以對它們進行研究。研究團隊讓兩個肺都暴露于 SARS-CoV-2中,其中一個肺被給予熊去氧膽酸。結果與研究團隊的預期相符:接受熊去氧膽酸的肺沒有被感染,另一個肺被感染了。

為了進一步驗證熊去氧膽酸在預防人體感染新冠病毒中的作用,劍橋大學招募了8名健康的志愿者,對他們的鼻拭子進行分析時,發現病毒進入體內的主要入口點——鼻細胞中的ACE2水平降低了。這說明UDCA在理論上增加了人們對新冠病毒的抵抗力。

鑒于UDCA在臨床中被廣泛使用,劍橋大學團隊查詢了現有數據,以比較服用UDCA治療肝臟疾病的人與未服用UDCA人感染COVID-19的可能性。數據表明,服用UDCA的人比未接受該藥物的人患嚴重COVID-19的可能性較小。

研究團隊樂觀地認為,UDCA已被廣泛使用,易于獲取,非專利且易于制造和存儲,有望成為一種安全、低成本的新冠療法。由于它不針對免疫系統或病毒本身,因此對免疫系統較弱的人也有效。此外,由于ACE2是許多此類病毒的門戶,它也可能在未來的冠狀病毒大流行中有效。他們建議將UDCA與疫苗接種一起使用,而不是取代疫苗。

熊去氧膽酸預防新冠前景有多樂觀?

據媒體報道,該論文發表后,12月7日,熊去氧膽酸概念股大漲,科創板上市公司宣泰醫藥(688247),共同藥業、廣生堂、上海凱寶、福安藥業等紛紛大幅沖高。不過當日,宣泰醫藥發布的風險提示公告中說明,“近日熊去氧膽酸用于預防新冠病毒感染的研究報道,尚未進行驗證性臨床試驗,能否用于新冠病毒預防及感染存在重大不確定性。公司熊去氧膽酸膠囊產品不涉及新冠病毒預防及感染的治療。公司熊去氧膽酸膠囊產品已于2022年11月底實現商業化供貨,目前產銷情況正常,未出現銷售規模大幅增長,預計短期內不會對公司業績產生重大影響”。

熊去氧膽酸是一種什么藥?究竟是否可以預防新冠病毒?12月8日,澎湃科技連線復旦大學附屬中山醫院肝外科、復旦大學肝癌研究所主任醫師楊欣榮,回答上述問題。楊欣榮長期從事肝腫瘤外科、肝移植及基礎研究,專注肝癌轉移和復發研究,包括腫瘤干細胞、循環腫瘤細胞、循環腫瘤DNA和PDX模型等。

他向澎湃科技介紹,在肝臟外科,熊去氧膽酸主要用于改變膽汁的粘稠度、飽和性,讓膽汁更加容易分泌和排出。臨床上主要用于肝病患者,常用來作為利膽的藥物。對于患有膽道結石的患者,可能具有溶石的作用,但目前主要作用還是在于前者。這款藥物的安全性較好,副作用不大,常規劑量的使用對于人體基本沒有傷害。此外,該藥物已經過了專利期,國內存在不少仿制藥,具有比較強的可及性。

但它對新冠病毒不一定有效?!皬睦碚撋现v,這款藥物可以關閉新冠病毒進入人體的通道,是可行的。但真正應用于臨床,還面臨著很多的問題?!睏钚罉s說。

他指出,熊去氧膽酸可能可以用于預防新冠的結論還只是在實驗室產生的結果,是否真正有效還不一定。研究團隊目前只進行了非常小規模的8例患者的人體試驗。如果要應用于臨床,還需要更多人體試驗的數據,需要做隨機、雙盲的試驗。但是做臨床研究可能并不容易,是否有人愿意參加是個問題,可能還需要考慮到種族和人群的差異。

另一方面,楊欣榮認為,雖然常規少量服用熊去氧膽酸是安全的,例如平時醉酒后可以少量服用這款藥物以促進酒精代謝,但當它用于防治新冠病毒時,臨床上需要使用多大的劑量,是否可以達到目前在實驗室細胞里達到的濃度,以及是單獨使用即可,還是需要結合其它藥物,都還需要科學嚴謹的進一步臨床研究來說明?!斑@可能需要全世界臨床研究實力雄厚的單位聯合起來才能完成?!睏钚罉s說。

他還表示,現在ACE2抑制劑其實有很多種,比如一些降壓藥,但它們是否可以有效地調控這個新冠病毒進入人體的“開關”,并未被明確。

楊欣榮也注意到了熊去氧膽酸藥物相關生產企業概念股大漲的新聞,他表示,這可能是一種炒作,對于這款藥物,大家要保持理性和謹慎的關注,“可以關注進一步的研究結果,但不推薦跟風購買”。

近日,中國優化疫情防控措施,公眾對與新冠防治相關的藥物十分關注,網上盛傳“新冠疫情囤藥順序圖”。楊欣榮表示,可以適當準備一些藥物,但目前還沒有專門針對新冠病毒的抗病毒藥物,針對感染新冠所產生的發燒、咳嗽、頭痛等對癥地進行準備即可,不必過分緊張,最重要的還是增強自身抵抗力。

    責任編輯:盧雁
    圖片編輯:蔣立冬
    校對:丁曉
    澎湃新聞報料:021-962866
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